人工智能助力开发抗菌药物分子：如何对抗耐药性？

梓陌繁槿

抗微生物药物耐药性（AMR）目前导致的死亡率在全球排名第三，预计到2050年将导致1000万人死亡。尽管抗微生物药物耐药性愈发明显，但抗生素开发管道仍然稀缺。人工智能 （AI） 是一种革命性的方法，由于其快速的节奏、成本效率、较低的劳动力要求和更少的失败机会，其加速了药物发现。机器学习 （ML） 是 AI 的一个子领域，涉及算法设计，专注于准确预测结果变量。ML 算法在数据集上训练，并在测试数据集上评估其预测性能。人工智能是对抗抗微生物药物耐药性、加快和改进传统协议和策略、确保智能、数字化的患者护理和医疗保健系统、减少人为错误的有效工具。人工智能协助患者调查、疾病诊断、抗生素处方、AMR 标志物识别、发现和设计毒性最小、AMR 发展几率相对较低的新药以及抗菌药物管理。
01 AI有助于细菌感染的早期发现

早期感染检测对于诊断医疗保健相关感染 （HAI） 至关重要。Lamping等人使用8个常规确定的参数开发了一个随机森林（RF）模型，以区分危重症患儿的感染性和非感染性脓毒症以及全身炎症反应综合征（SIRS）。该模型优于基于生物标志物的鉴定。Rawson等人开发了一种ML模型来诊断COVID-19期间的细菌合并感染。该模型使用常规可用的血液测试结果进行预测。所有这些检测工具都有助于患者的早期治疗，并减少不需要的抗生素处方。
02 人工智能改善疾病诊断和抗生素处方

抗生素处方需要精确和准确的工具来识别疾病的病因。使用全球肠道多中心研究 （GEMS） 的临床和定量分子病因学数据开发的基于 RF 和逻辑回归的预测模型可预测病毒性腹泻的病因，从而减少不适当的抗生素处方。谷歌开发了一种DL系统，用于从胸片中检测活动性肺结核。胸片解读需要的专业知识，而这种专业知识并非随处可见，尤其是在报告了大多数结核病例的中低收入国家。该模型比参与研究的所有放射科医生更好地检测到活动性结核病，灵敏度为88%。该检测工具还将每位结核病阳性患者的结核病检测成本降低了40-80%。
03 基于AI的抗菌药敏试验

抗生素敏感性试验（AST）是研究细菌对抗菌剂反应的关键参数。了解患者的 AST 概况对于策划精确和个性化的治疗方案非常重要。抗菌谱的解释依赖于技术人员的专业知识，因此经常受到人为错误的影响。尽管已经引入了几种自动读取系统，但它们价格昂贵且需要基础设施。无国界医生组织（MSF）开发了一个基于人工智能的离线移动应用程序，用于从AST的图像中解释AST。
04 AI、ML 和 DL 正在彻底改变药物发现方法

抗生素开发管道未能跟上AMR激增的步伐。2014-2019年间，只有14种新抗生素被批准用于临床。传统的抗生素开发是一个缓慢、乏味且昂贵的过程，失败率很高，而细菌进化是一个快速而连续的过程。通过依赖定量结构-活性关系（QSAR）和ML方法的计算方法，已经确定了几种具有假定抗菌活性和最小毒性的抗生素或候选药物。超级计算能力、海量数据存储、综合数据库和并行计算的进步加速了计算机辅助药物设计 （CADD）。ML 可加快靶标识别、抗菌药物发现以及临床前和临床开发。CADD帮助研究人员避免“错误”线索，从而减少所需的时间，金钱和劳动力。基于ML的方法能够快速识别药物-靶标相互作用中涉及的生理过程。ML模型可以识别功能未知的抗菌剂的作用机制、参与细胞毒性的途径以及耐药机制。


传统开发的抗生素失败的一个重要原因是不利的吸收，分布，代谢，排泄和毒性（ADMET）特性。人工智能有助于药物ADMET特征的早期预测，提高其在后期成功的可能性。
05 计算机药物设计方法

传统的计算机药物发现方法大致分为基于结构的药物设计（SBDD）和基于配体的药物设计（LBDD）。这些方法通常结合起来，相互补充，提高药物发现的成功率。
SBDD使用靶分子的3D结构并检查结合口袋以筛选和设计合适的配体。SBDD 包括基于结构的虚拟筛选 （SBVS）、分子对接和分子动力学 （MD） 模拟。通过结合能量预测、配体-蛋白质或蛋白质-蛋白质相互作用研究以及构象变化的评估来确保SBDD对高效先导分子的鉴定和优化。当没有蛋白质的结构数据可用时，使用LBDD。使用LBDD设计的预测模型利用了具有已知活性的众多配体的数据。SBDD和LBDD已被单独使用或联合用于开发抗结核药物。药物发现过程大致分为四个阶段：研发、临床试验、注册和监管提交阶段（图1）。



图1.使用人工智能 （AI） 的药物发现过程

06 数据采集

二代测序极大地提高了细菌基因组和蛋白质组的可用性和可及性。全面的数据库通过最小化错误率来确保药物发现的准确性，目前有多个可用于CADD中使用的药物发现的数据库：


07 虚拟筛选

虚拟筛选 （VS） 根据确定的目标选择最佳候选者。通过结构-活性或-性质关系（SAR / SPR）研究探索最佳候选物（通常称为“命中化合物”）的作用机制和ADMET特性。目前对药物-靶标相互作用预测有重大贡献的计算方法是基于配体的方法、对接模拟、化学基因组方法、基于基因本体的方法、文本挖掘方法、ML/DL 方法和基于神经网络的算法。药物靶点结合亲和力预测大致分为基于结构和非基于结构。DTI-CNN、DeepCPI  和 Deep Docking 是最近开发的用于预测药物-靶标相互作用的深度学习工具。DeepDTA，WideDTA，PADME，DeepAffinity，DeepBAR是基于DL的药物靶标结合亲和力预测工具。
08 通过人工智能开发的抗生素







图2.使用人工智能 （AI） 发现抗生素等

• AI发现β-内酰胺酶抑制剂
  

Parvaiz等人发现了β-内酰胺酶（ESBL）CMY-10抑制剂，这些抑制剂在体外对ATCC菌株（大肠杆菌，阴沟肠杆菌，结块肠杆菌和阿尔维肠杆菌）和MDR临床分离株（泄殖腔埃克，阿维埃和凝聚杆菌）表现出体外敏感性。使用SILCS-MC、配体-网格自由能（LGFE）分析和基于ML的RF评分方法对70万种化合物进行药效团筛选，将获得的FragMaps信息用于鉴定具有相似官能团的配体。

• 人工智能从抗菌肽中发现抗生素
  

AMPs，现在被称为宿主防御肽（HDP），是天然存在的氨基酸短链（通常为12-50个氨基酸），由高阶生物合成以对抗入侵的微生物。AMP被用作最后的抗生素，是有前途的下一代抗菌剂。Wu等人设计了一个用多个12个氨基酸AMP训练的ML模型，以估计每个位置的氨基酸如何有助于整体抗菌活性。DP7是一种新型12-氨基酸AMP，对药物敏感和耐药的金黄色葡萄球菌具有抗菌活性。

• AI从非核糖体肽中发现抗生素
  

非核糖体肽 （NRP） 是抗生素、抗癌剂、免疫抑制剂、毒素、色素、铁载体和细胞抑制剂的天然来源。有几种基于ML的软件用于预测微生物基因组中的NRP产物，例如NP.searcher，PRISM4，NRPSpredictor2，SANDPUMA，Web服务器SeMPI，GARLIC和AntiSMASH。

• AI从细菌素中发现抗生素
  

细菌素是由革兰氏阳性细菌产生的核糖体合成肽，用于竞争性自卫。Fields等人开发了一种基于ML的管道，用于设计细菌素衍生的化合物和计算机验证，结合细菌素的无序列预测和简单的生物物理性状过滤器来生成20个氨基酸肽。该模型鉴定出对大肠杆菌和铜绿假单胞菌具有显著活性的肽。

• 人工智能从海洋天然产物中发现抗生素
  

海洋生物合成了多种具有抗生素特性的生物活性次级分子，称为海洋天然产物（MNPs）。Wang等人通过朴素贝叶斯，SVM，递归分区（RP）和k-最近邻（kNN）鉴定了12种新的抗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）药物。

• 通过人工智能对抗生物膜
  

生物膜有助于抗菌素耐药性。它是基因突变和微生物细胞密度增加的产物，促进抗性基因的水平基因转移。金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌主要与生物膜的产生有关。一项无监督的ML预测了非生物杀灭性精油衍生的化学成分作为几种铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和表皮链球菌菌株中生物膜产生的调节剂，从而防止耐药性。
09 总结

人工智能以最低的成本、劳动力、时间、资源和抗生素耐药性的可能性彻底改变了抗生素发现过程。它探索了不同的领域，如AMP，NRP，细菌素和MNPs，作为药物来源。因此，预计到2024年，人工智能市场将达到50亿美元，制药行业预计将成为其中的主要贡献者。参考文献：
Talat A, Khan AU. Artificial intelligence as a smart approach to develop antimicrobial drug molecules: A paradigm to combat drug-resistant infections. Drug Discov Today. 2023 Jan 13;28(4):103491. doi: 10.1016/j.drudis.2023.103491. Epub ahead of print. PMID: 36646245.

隨運爾安

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